【论肿道麻】Nature Reviews Immunology：病变免疫疗法的代谢屏障

较高；震荡器T蛋白迅速上升糖类营养和新陈代谢糖类，这使得核苷酸裂解ATP导致增快，并免除翻译相反病态以作出贡献蛋白基因物质的导致，当尾端产物从三羧酸(TCA)尿素当中获释借助于来，以导致新吴代谢副产物。经常性和叫停时的T蛋白都可以释放出以外源病态的直链，并锌蛋白内储存的直链，在新陈代谢但会下同步进行β锌转化ATP。因此，新叫停时的T蛋白可以通过多种养分举例作出贡献其诱导和分立，创造不具完全相同震荡新功能的克隆族集合起来。Treg蛋白糖类不下较高，主要借助于糖类酸锌同步进行新吴代谢。Treg蛋白回落了糖类酸转运蛋白的激活，同时也可以释放出替代的新吴胺基酸，如丁酸盐和糖类，使Treg蛋白在TME内起到最佳新功能，并加剧CD4+T蛋白和CD8+T蛋白的活病态妨碍。

同时，T蛋白的新吴代谢阻挠着它们进借助于次级淋巴器官（SLO）和组织的转运。在初始T蛋白叫停时现实生活当中，PI3K-AKT-mTOR轴承下调SLO归巢促原CD62L、CCR7和S1P1的传达，同时回落趋化基因物质促原CXCR3和CCR5的传达，以意味着其从SLO以外流。在震荡T蛋白分立为失忆蛋白的现实生活当中，较高mTOR活病态才会加剧CD62L和CCR7传达上升，从而上升交通运输和监控，且IL-15作出贡献的酵素的锌新吴代谢也才会上升。在失忆T蛋白当中，mTOR复合物感受到糖类和氨基酸等养分物质以及相对的ATP素质，才会冲动酵素的糖类，从而上升酵素的颤动潜能，并在养分欠缺等应激但会有效借助于新吴代谢必需。大多数据载蛋白在酵素管壁上的OXPHOS导致的电磁场支持了这些蛋白的长期以来长久。

综上所述，T蛋白并不需要各种“燃料”举例才能发挥作用叫停时、诱导、分立、取向组织各部位、找到淋巴细胞并督导其震荡器新功能。由于在每个步骤当中借助于的新吴代谢必需确实是完全相同的，完全相同组织各部位对养分物质的完全相同获取才才会扭曲T蛋白分立和新功能的必需。这在促癌蛋白相反病态当中是至关重要的，在促癌蛋白相反病态当中，T蛋白的叫停时、组织归巢、淋巴细胞识别和蛋白毒病态的新功能被TME的相反病态功能所扭曲。

左图2：癌蛋白微生存环境当中的新吴代谢相反病态

相反病态原位绕过

相反病态原位举例来说是T蛋白等相反病态蛋白传达的总计相反病态促原，对于预防自身相反病态和相反病态病理学至关重要；然而，在结核病的故事情节下，它们可以相反病态促癌蛋白相反病态底物。相反病态原位或其化合物由TME内的各种蛋白并不一定传达。通过原位封锁同步进行相反病态疗程，相反于事先普遍存在的促癌蛋白底物，即再度叫停时被相反病态的相反病态蛋白。其当中，相反病态原位可以通过较高pH、较高氧、相反病态病态新吴胺基酸的普遍存在以及糖类和养分欠缺对T蛋白造成新吴代谢身心。

1. 酵素新吴代谢

酵素对蛋白新功能至关重要；除了导致ATP以外，酵素还导致人体内、酵素和核酸的关键因素同一时间体，并帮助充分利用蛋白以外和蛋白内的冲击，如DNA损坏、养分和一氧化碳剥夺、内质网和锌冲击。人体内B16结核病的TME分离的T蛋白推断酵素新功能减缓，超微结构较差，以及酵素质量提高，与酵素糖类就其的激活基因物质（如激活总计叫停时基因物质PGC1α）被相反病态。癌蛋白当中心肌梗塞的T蛋白和慢病态病原传染的心肌梗塞T蛋白当中普遍存在酵素缺点，用PD1绕过疗程并不能逆转癌蛋白T蛋白的酵素缺点。通过基因或药物暴力手段上升T蛋白当中酵素的糖类与总计冲动治疗法，不仅可以恢复它们在癌蛋白当中的新功能，而且还推断借助于与PD1绕过的协同震荡。

TME当中的慢病态淋巴细胞冲动、较高氧但会和PD1信号都最大限度酵素活病态氧的导致，通过效用于微小基因扭曲再进一步作出贡献枯竭T蛋白体现型。抑制剂氧再加可以与原位绕过协同效用，减低促癌蛋白新功能。酵素在结盟相反病态枯竭体现型特别起着关键因素效用，新吴代谢正常T蛋白不具很好的酵素体现型和竞争者养分的潜能，越来越确实对PD1的绕过做借助于底物。

2.一氧化碳

酵素并不需要一氧化碳才能起到最佳新功能。癌蛋白核心地区的一氧化碳举例来说是由于外缘的心肌欠缺一氧化碳的灌流、从心肌到癌蛋白核心的距离上升以及癌蛋白本身耗氧激进。由于氧是酵素新功能以及T 蛋白等相反病态蛋白的新功能和分立所需的紧接有如电磁场和微小基因扭曲的关键因素决定因素，因此增加一氧化碳可以作出贡献促癌蛋白相反病态并减低促癌蛋白相反病态疗程底物。必要一氧化碳可以减缓肝癌蛋白人体内的相反病态相反病态病态磷酸含量，上升 CD8+ T 蛋白灌注和炎病态蛋白基因物质导致，提高 Treg 蛋白特异性的相反病态相反病态，从而减低存活不下。当荷肉瘤人体内用二甲双胍疗程时，二甲双胍可以效用以癌蛋白蛋白以减缓其酵素活病态，癌蛋白一氧化碳提高，T蛋白的促PD1底物增加。使用一氧化碳叫停时的药物 evofosfamide 已推断借助于相似的结果，它提高了同一时间列腺癌人体内模型当中的癌蛋白一氧化碳，使结高血压人体内模型 CT26 当中导致使脉管系统正常化的促 VEGF 促体。一氧化碳素质不足才会阻止 T 蛋白失败叫停时或加剧 T 蛋白心肌梗塞，这确实最大限度挖掘原位绕过的方法有。因此，确切病患者癌蛋白的新吴代谢特病态可以识别原位底物者并为潜在的牵头疗程提供信息。

3.糖类和谷氨酰胺水解

在TME当中，癌蛋白蛋白在糖类特别的竞争者却是震荡T蛋白。CD4+ T蛋白和 CD8+ T 蛋白还并不需要在糖类现实生活当中导致当尾端体用以诱导和蛋白基因物质的导致。糖类本身可以通过相反病态糖类核糖体（如 GAPDH 和 LDH）的 RNA 混合“聘用”新功能以遏制 T 蛋白震荡。癌蛋白蛋白不具高糖类不下，它们导致大量副产物糖类，糖类通过提高诱导和蛋白基因物质导致对 CD4+T蛋白和CD8+ T蛋白同步进行相反病态。糖类可以通过能量消耗蛋白内 NAD+ 素质来妨碍震荡 T 蛋白，但能使Treg 蛋白在此期间抑止。

谷氨酰胺是蛋白新功能的关键因素氨基酸，在电磁场和新吴代谢当尾端体的导致当中不具同所发重要的效用。离开蛋白后，谷氨酰胺被谷氨酰胺核糖体产物为谷氨酸，谷氨酸再进一步产物为α-甲基丙二酸，离开 TCA 尿素并加剧导致可用以生产人体内、核酸和酵素的新吴代谢当尾端体。许多癌蛋白欠缺裂解谷氨酰胺的核糖体，而是相反以外源病态谷氨酰胺举例，谷氨酰胺新吴代谢作出贡献 T 蛋白活化和诱导，因此TME当中欠缺谷氨酰胺才才会相反病态 T 蛋白活病态。

4. 其他新吴代谢必需。

蛋氨酸是一种水解代谢，对 T 蛋白分立很重要，蛋白内蛋氨酸素质减缓可加剧微小基因供体 S-磷酸-L-蛋氨酸素质减缓。蛋白以外生物合成的欠缺也被推论才会减缓 T 蛋白诱导。生物合成核糖体 1 (ARG1) 由 TME 当中的髓源病态相反病态蛋白传达，可能量消耗癌蛋白内的生物合成素质。

三子蛋白治疗法（ACT）

用以ACT的疗程病态T蛋白在成份摄入养分物质的细菌当中在排泄被叫停时和扩增，从而减轻这些蛋白在癌蛋白各部位的叫停、扩增和初始分立现实生活当中确实普遍存在的新吴代谢身心。一旦移转到，这些蛋白必须离开癌蛋白，在养分受限的 TME 当中起到震荡新功能。ACT 提供了一个奇特的机才会来抵消移转到同一时间崛起现实生活当中的这些新吴代谢身心。这可以通过在移转到同一时间调控蛋白以减低其新吴代谢促病态或通过身体疗程以支持移转到病态T蛋白的新吴代谢来实现。

1. 新吴代谢调节以上升失忆蛋白的导致

移转到蛋白的就其联及其向失忆蛋白的分立是 ACT 的关键因素特别。科学研究暗示 CART 蛋白的就其联与很好的癌蛋白清除不下和上升的存活不下就其。从当和中央失忆 T 蛋白当中赢得用以三子移转到的蛋白在精子才会导致越来越无论如何的失忆体现型。大量工作暗示，T 蛋白向失忆蛋白的分立很大总体上取决于特定新吴代谢必需的普遍病态。使用糖类相反病态剂2-脱氧-D-糖类相反病态糖类，并在提高酵素活病态氧导致的但会下培训蛋白，都被推论可减低自我越来越新潜能与T蛋白的促癌蛋白活病态。雷帕促生素可以作出贡献失忆T蛋白的分立，通过相反病态mTOR，以及作出贡献锌新吴代谢和减低酵素的需求量和新功能。举例来说培训但会下，ACT很难培训借助于有效的据载失忆T蛋白。因此，通过设计者CART或在扩增现实生活当中用新吴代谢调节剂来检视蛋白，通过扭曲T蛋白的新吴代谢情况，也许最大限度平衡相似失忆的体现型，从而减低T蛋白的就其联和有效病态。

2.养分供应

相对于糖类的癌蛋白越来越确实对 ACT 疗程体现借助于促病态，因为这些情况才会妨碍T蛋白交通运输和 T蛋白毒病态，这暗示移转到的相反病态蛋白并不需要糖类。可以对蛋白同步进行工程改扩建，以弥补 TME 当中欠缺糖类的消除办法，从而减低促癌蛋白活病态。通过在三维 TME 的但会下培训CART蛋白，蛋白可以培训较高养分促病态。这些较高养分培训的蛋白激进于失忆所发体现型，并且在移转到后传达少的相反病态病态促原。

3.一氧化碳

临床科学研究许可的 CD19抑制剂CART蛋白在一氧化碳但会下推断借助于震荡新功能减缓和诱导不下减缓。由于其在较高氧生存环境当中的体现不佳，开发新基于 CART 蛋白的虚拟肉瘤治疗法不具挑战病态。通过在成份较高氧素质的细菌当中扩增疗程病态 T 蛋白使其充分利用一氧化碳锥形态，可以减低它们在移转到后的促癌蛋白活病态。与震荡蛋白导致的CART 蛋白相比，由失忆 T 蛋白导致的 CART 蛋白在底物的就其联要优越得多。与其从确实在一氧化碳生存环境里体现很好的蛋白集合起来当中赢得用以ACT的蛋白，不如将失忆T蛋白与一氧化碳充分利用借助于，这确实是一个很好的方针。总之，这些左图表暗示T蛋白充分利用一氧化碳的潜能对起到促癌蛋白活病态有着重要效用。

4.TME 相反病态新吴胺基酸

TME 当中普遍存在的某些新吴胺基酸确实结盟癌蛋白相反病态底物导致相反病态。将 ATP 新吴代谢为磷酸的胞以外核糖体 CD39和CD73由Treg蛋白、B 蛋白、癌蛋白就其巨噬蛋白、癌蛋白蛋白和癌蛋白脉管系统的内皮蛋白传达。尽管 ATP 不具相反病态冲动效用，但磷酸才会相反病态相反病态蛋白的震荡新功能。在肝癌人体内模型当中抑制剂磷酸A2A促原混合 CART 蛋白治疗法可减低疗程效果。TME 当中离子的不平衡才才会破坏 T 蛋白信号传导并加剧 T 蛋白新功能丧失。改扩建蛋白以很好地在这种但会下抑止，才才会增加虚拟肉瘤的 ACT 治疗法结果。

溶肉瘤病原（OVs）

OVs 可以选择病态地传染和结晶癌蛋白蛋白。蛋白死亡以相反病态原病态方式则频发，主要导致失忆病态CD8+ T蛋白传动装置的促病态相反病态底物。新导致的 CD8+ T 蛋白才才会抑制剂原发病态传染病灶和移转到各部位。与 ACT 相似，OVs 对于几乎没有相反病态蛋白灌注的病患者来说是一种有吸引力的方式则。

1.减低病原拷贝和甘油潜能

OV 信息技术的大量工作都集当中在减低病原拷贝和甘油潜能上。最近，已经科学研究了新吴代谢调节剂以上升 OV 拷贝和 OV 蛋白甘油潜能的潜力。然而，OV疗程的效用功能亦然不完全清楚。癌蛋白蛋白新吴代谢偏向最大限度 OXPHOS时，可以使癌蛋白生存环境当中越来越容易同步进行病原拷贝和癌蛋白蛋白甘油。二 (DCA) 是一种丙甲基酸脱氢核糖体激核糖体相反病态剂，可效用于新吴代谢向 OXPHOS 的彻底扭曲，从而上升了新城疫病原 (NDV) 拷贝。与单独使用 NDV 疗程相比，NDV和DCA牵头疗程后癌蛋白蛋白获释的糖类及其对糖类的营养提高，将作出贡献人体内的存活不下上升。用 DCA 和溶肉瘤呼肠孤病原或溶肉瘤麻疹病原疗程癌蛋白蛋白，也上升了癌蛋白蛋白的甘油。当糖类被糖类相反病态剂2-脱氧-D-糖类绕过时，对于溶肉瘤腺病原也观察到了相似的结果。确切病原对拷贝和甘油的但会和要求，确实最大限度识别借助于不具OV底物病态的癌蛋白病患者。

2.与OVs的牵头疗程

OVs，尤其是基于 DNA 病原的 OVs，可以将UTF-相反病态或新吴代谢调节剂的基因传达给癌蛋白蛋白。例如，被许可用以疗程结核病的基于疱疹病原的 OV T-VEC 装载一个UTF-相反病态冲动蛋白基因物质GM-CSF 的基因，该基因可上升树突锥形蛋白的活化和淋巴细胞呈递。通过设计者的疫苗病原株来再进一步癌蛋白蛋白导致相反病态新吴代谢的糖类基因物质瘦素，对重塑TME和增加促癌蛋白相反病态普遍存在效果，推断借助于越来越高的干扰素-γ 和 TNF 导致、酵素的上升、颤动潜能和蛋白诱导的增多。瘦素肠道到 TME 当中减低了失忆同一时间体 T 蛋白的发育。许多 OVs，如牛痘病原、NDV 和水泡病态口炎病原，已被推论可效用于癌蛋白当中的心肌萎缩。它将病原保持在癌蛋白内并上升癌蛋白蛋白死亡；然而它也才会妨碍相反病态蛋白的灌注，并确实上升相反病态灌注时的局部一氧化碳。

新吴代谢、OVs与相反病态底物的科学研究是一个急剧发展的信息技术。从这些科学研究当中赢得的见解将最大限度识别越来越有确实对OV疗程导致底物的病患者。OV T-VEC目同一时间正与抑制剂 PD1原位绕过同步进行牵头科学研究。OVs与CART蛋白混合也用以临床科学研究同一时间模型，以增加虚拟肉瘤的底物。

展望

近年来，人们对相反病态新吴代谢信息技术的天分显有如上升，不仅从新吴代谢的视角概述了相反病态调节的理论上见解，还概述了许多潜在的疗程应用。首先，随着这些治疗法走向临床科学研究应用，了解病患者族集合起来的互补越发重要，如何整合这些信息，并将其用以设计者病患者癌蛋白新吴代谢相反病态的相反病态疗程方针是目同一时间的关键因素。其次，癌蛋白蛋白新吴代谢的互补也必须在病患者自身系统新吴代谢的故事情节下同步进行理解和混合应用。饮品传动装置和体型传动装置的身体新吴代谢扭曲才才会阻挠癌蛋白的初始诱发产物及其成果，以及它们结盟癌蛋白相反病态底物的阻挠，确切新吴代谢、激素和相反病态新功能如何相互交叉仍然至关重要。第三，许多关键因素新吴胺基酸并非来自病患者自身的蛋白，而是来自病患者的菌种集合起来，因此饮品或菌种集合起来的扭曲确实对牵头治疗法正因如此。就此，随着越来越多完全相同并不一定的相反病态治疗法开始离开临床科学研究，在此期间评估它们相反病态调节的理论上功能仍然至关重要。对这些治疗法的相反病态新吴代谢有越来越全面的了解，才才会让以外科医生在了解病患者自身 TME 的但会设计者组合方针，从而弥补相反病态治疗法的新吴代谢身心。

“论肿道麻”概述

随着对养分物质、新吴胺基酸和相反病态蛋白彼此之间的强子在癌蛋白微生存环境当中的科学研究的急剧深入，科学实证们注意到抑制剂新吴代谢身心确实是促癌蛋白相反病态疗程方针当中的关键因素。在较高养分、一氧化碳、较高pH与普遍存在相反病态病态新吴代谢产物的癌蛋白各部位，震荡T蛋白的分立和新功能受损，必需阻挠其叫停时、诱导、分立、取向组织各部位、找到淋巴细胞与震荡等各个环节。由于完全相同类别的相反病态治疗法在蛋白分立和活化的完全相同过渡阶段效用，每种促癌蛋白疗程所经历的新吴代谢需求和身心也因疗程默许暴力手段而异。在原位绕过、三子蛋白疗程和OVs等疗程方法有当中，抑制剂相反病态新吴代谢受限，不仅能减低相反病态疗程的需要的话不下，同时能得不到部分原则上相反病态疗程无底物病人新的期望。

编者在本文当中从新吴代谢视角挖掘了癌蛋白相反病态相反病态震荡的深层功能，并将科学研究结果和临床科学研究产物混合，展现了预见抑制剂新吴代谢的癌蛋白相反病态疗程蓝左图。但癌蛋白新吴代谢治疗法信息技术还普遍存在许多亟待消除的消除办法，病患者间的互补、病患者自身新吴代谢故事情节的完全相同、病患者菌种集合起来都确实以奇特的方式则阻挠癌蛋白微生存环境新吴代谢与相反病态蛋白新功能。如何探明互补，并将其产物为个体化疗程方法有，知微见有如，充分挖掘借助于行之有效的牵头疗程方法有，是预见拓宽癌蛋白相反病态疗程信息技术的关键因素。

解释器：吴昭媛；概述：翁梅琳

审校：；缪长虹

参考文献：Kristin DePeaux , Greg M Delgoffe. Metabolic barriers to cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2021 Dec;21(12):785-797.doi: 10.1038/s41577-021-00541-y. Epub 2021 Apr 29.

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